Apakah NAD+Benar-Benar Bekerja? Mengapa Koenzim Ini Bisa Menjadi Kunci Anti-Penuaan

‌‌‌Apa itu NAD +?

Nicotinamide adenine dinucleuotide (NAD+) ditemukan pada semua sel hidup. NAD+, nicotinamide adenin dinucleotide, adalah bentuk aktif darivitamin B3. Meskipun bentuk umum B3 seperti niasin dan niacinamide telah ada sebagai suplemen makanan selama beberapa dekade, suplemen penambah NAD+ yang lebih baru dan lebih khusus, sepertinicotinamide mononucleotide (NMN)dannicotinamide riboside (NR),mendapatkan banyak bukti ilmiah bahwa mereka bekerja dalam memerangi beberapa aspek kunci penuaan seluler.^1-4

NAD+terlibat dalam banyak proses seluler, termasuk produksi energi, perbaikan seluler, dan mengoptimalkan fungsi seluler secara keseluruhan. Karena kadar NAD+turun seiring penuaanbahkan dengan asupan niasin atau niacinamide yang memadai, memulihkan kadar NAD+ yang habis muncul sebagai bagian dari strategi anti-penuaan serta peningkatan kesehatan seluler.^1,2

‌‌‌Apa Fungsi NAD+?

NAD+adalah salah satu molekul terpenting dalam tubuh manusia dan disebut sebagai “pembawa elektron universal” dalam tubuh. Air disebut sebagai “pelarut universal.” Keduanya sama-sama penting untuk kesehatan kita.

Untuk memahami NAD+, pertama-tama penting untuk memahami hidrogen. Sebuah atom hidrogen terdiri dari proton bermuatan positif dan elektron bermuatan negatif. Jika atom hidrogen kehilangan elektronnya, ia menjadi bermuatan positif. Dan jika ia memperoleh elektron ekstra, ia menjadi bermuatan negatif. Hidrogen tidak memiliki muatan ketika satu proton dipasangkan dengan satu elektron.

+ dalam NAD+ mewakili molekul NAD bermuatan positif karena mengandung proton hidrogen bermuatan positif tanpa elektron. Dalam beberapa reaksi kimia, NAD+ dapat menerima hidrogen bermuatan negatif yang mengandung dua elektron untuk membentukNADH. Sama seperti koin memiliki dua sisi, NAD+ dan NADH dikenal sebagai “pasangan redoks,” sebuah istilah yang digunakan untuk menggambarkan dua bentuk molekul yang sama yang memperoleh atau kehilangan elektron. Reaksi redoks melibatkan perolehan atau kehilangan elektron. Dalam reaksi NAD+ terhadap NADH ini, penguatan bersihnya adalah satu elektron bermuatan negatif untuk menetralkan muatan positif NAD+. Karena NADH tidak memiliki muatan, ia tidak memiliki tanda +. Itu tidak diisi tetapi masih penting.

NAD+Sangat Penting untuk Produksi Energi

Baik NAD+ danNADHsangat penting bagi sel kita untuk berfungsi dengan baik. Mereka diperlukan untuk produksi energi. Mereka juga diminta untuk mengubah molekul menjadi bentuk aktifnya. Misalnya,koenzim Q10adalah salah satu antioksidan seluler yang paling penting dan juga penting dalam produksi energi seluler di dalam mitokondria. Setelah CoQ10 melakukan tugasnya, ia diubah dari bentuk aktifnya (ubiquinol) menjadi bentuk tidak aktifnya (ubiquinone). Untuk meregenerasi CoQ10 ke bentuk aktifnya, NADH memberikan satu hidrogen dan satu elektron ubiquinone untuk membentuk ubiquinol. Molekul oksigen mengambil elektro ekstra, n dan NADH kemudian diubah kembali menjadi NAD+.

Reaksi yang terlibat dengan NAD+ berbeda dari NADH. Sel membutuhkan keduanya karena NADH tidak dapat melakukan apa yang dapat dilakukan NAD+ dan sebaliknya. Sel membutuhkan NAD+ dan NADH untuk membuat energi seluler serta membangun atau memperbaiki molekul, termasuk DNA, membran sel, protein, dan hormon.

Perbedaan antara NAD+dan NADH

NAD+ dan NADH bekerja pada molekul yang berbeda. NAD+secara khusus penting dalam memungkinkan sejumlah senyawa khusus yang mengatur fungsi seluler untuk melakukan tugasnya. Misalnya, NAD+sangat penting untuk berfungsinya sirtuin. Tanpa NAD+, protein seluler ini tidak diaktifkan untuk melawan penuaan sel dan mengatur peradangan. Sirtuins yang diaktifkan NAD+juga meningkatkan metabolisme yang tepat, termasuk kontrol gula darah dan berat badan.⁵

Efek anti-penuaan besar lainnya dari NAD+ adalah memperlambat jam genetik yang berdetak di dalam setiap sel. Jam ini menentukan kapan usia tua tiba dan melibatkan panjang telomer sebagai sinyal. Telomer merupakan segmen penutup ujung DNA (materi genetik kita). Semakin pendek telomer, semakin besar pengaruhnya terhadap ekspresi gen. Hasilnya adalah penuaan seluler. NAD+ adalah salah satu senyawa kunci yang melawan pemendekan telomer.^1,2,5

‌‌Konsekuensi Penuaan Dan Tingkat NAD+

NAD+adalah molekul seluler yang sangat penting. Salah satu alasan sel mulai kehilangan fungsi yang baik dengan penuaan adalah bahwa kadar NAD+cenderung menurun seiring bertambahnya usia. Akibatnya, tingkat NAD+yang rendah dapat menyebabkan:^1,2,5

• Penurunan metabolisme, menyebabkan penambahan berat badan dan kontrol gula darah yang buruk
• Kelelahan
• Berkurangnya kesehatan pembuluh darah
• Kehilangan massa dan kekuatan otot terkait usia (sarkopenia)
• Kehilangan daya ingat terkait penuaan dan penurunan mental
• Kehilangan penglihatan dan pendengaran terkait penuaan 

‌‌Mencegah Penurunan NAD+

Alasan utama mengapa kadar NAD+menurun seiring penuaan adalah peradangan kronis. Istilah radang telah digunakan untuk menandakan efek merugikan yang dimiliki peradangan kronis tingkat rendah pada percepatan penuaan.

Salah satu konsekuensi peradangan adalah penurunan NAD +. Peradangan menyebabkan peningkatan enzim seluler yang disebut CD38. Enzim ini mendegradasi NAD+ dan, pada kenyataannya, prekursornya juga.^6,7Untungnya, polifenol tanaman sepertiresveratrol,quercetin, luteolin, dan mungkin lainnya dapat mengurangi aktivitas CD38.^8,9

Faktor lain yang penting dalam mempertahankan tingkat NAD+ adalah memulihkan NAD+ dariNADHketika menerima elektron. Enzim spesifik yang dikenal sebagai NQO1 mampu mengembalikan NAD+. Pentingnya konversi ini jelas karena gen NQO1 telah disebut sebagai “gen umur panjang.”

Kekurangan NQO1 dikaitkan dengan gangguan detoksifikasi, tingkat energi yang lebih rendah, dan fungsi seluler yang berubah. NQO1 bekerja dengan NADH, mengubahCoQ10dari bentuk tidak aktifnya (ubiquinone) menjadi bentuk aktifnya (ubiquinol) dan dalam prosesnya juga menghasilkan NAD +. NQO1 juga penting dalam mengaktifkan vitamin K untuk memungkinkannya berfungsi dalam pembekuan darah, kesehatan tulang, dan fungsi lainnya.

Tujuan penting untuk anti-penuaan adalah meningkatkan ekspresi gen NQO1 ini. Tujuan ini dapat dicapai dengan menginduksi protein yang dikenal sebagai Nrf2 dan dikurangi oleh protein BET lain yang dikenal. Sekali lagi, tujuan ini dicapai oleh polifenol, terutamaresveratrol. Dan karena resveratrol dapat secara langsung meningkatkan aktivitas NQO1 serta meningkatkan Nrf2 dan mengurangi protein BET bersama dengan CD38 dan peradangan, ada alasan yang cukup besar untuk menggunakan resveratrol bersama dengan prekursor NAD+ untuk meningkatkan kadar NAD +.^5,10,11

Selain itu, resveratrol memberikan tindakan langsungnya sendiri serta meningkatkan efek anti-penuaan sirtuins. Studi klinis menunjukkan resveratrol dapat membantu melawan peradangan dan meningkatkan fungsi mental.^12,13Dosis resveratrol yang biasa adalah 500 hingga 1.000 mg per hari.

‌‌Apakah Suplemen Penambah NAD+Efektif?

Mengingat pentingnya NAD+ untuk fungsi seluler yang tepat dan melawan proses penuaan, strategi untuk meningkatkan NAD+ melalui suplementasi dengannicotinamide mononucleotide (NMN)dannicotinamide riboside (NR)semakin populer.

Kedua bentuk peningkatanvitamin B3ini telah terbukti meningkatkan kadar NAD+dan mempertahankan tingkat tersebut dengan penggunaan berkelanjutan. Faktanya, NR dan NMN disebut sebagai penguat NAD+dalam literatur medis karena mereka meningkatkan kadar NAD+dengan sangat efektif.

Banyak studi praklinis menunjukkan bahwa suplemen penambah NAD+ seperti NR dan NMN dapat meningkatkan berbagai ciri khas klasik penuaan seluler.^3,4Penelitian ilmiah yang berkembang, saat ini lebih dari 100 penelitian, telah menyebabkan antusiasme besar untuk kemungkinan efek antipenuaan dari NMN dan NR. Ini sedang dalam proses diverifikasi dalam uji klinis manusia. Saat ini, ada lebih dari 40 uji klinis manusia dalam proses dengan NMN atau NR untuk mengevaluasi banyak manfaat kesehatannya, termasuk peningkatan fungsi otak, sistem kardiovaskular, dan metabolisme. Jadi, akan ada lebih banyak data dalam waktu dekat. Data apa yang ada sudah cukup menggembirakan.

‌‌Yang Harus Digunakan? NMN atau NR?

Sebagian besar data klinis manusia yang ada telah menggunakannicotinamide riboside (NR), dengan fokus pada efeknya pada fungsi kognitif, suasana hati, metabolisme, stres oksidatif, kesehatan pembuluh darah, kesehatan hati, dan kontrol gula darah. Sebanyak sembilan uji klinis manusia dengan NR semuanya telah menunjukkannya untuk meningkatkan kadar NAD +, tetapi secara keseluruhan, hasil dalam meningkatkan berbagai tantangan kesehatan belum menghasilkan hasil yang konsisten.³

Temuan yang paling konsisten dengan NR adalah pada peningkatan fungsi otak dan meningkatkan kesehatan pembuluh darah. Banyak ahli, terutama Dr. David Sinclair dari Harvard, merasa bahwanicotinamide mononucleotide (NMN)adalah booster NAD+terbaik, dan dia secara pribadi mengonsumsi 1.000 mg setiap hari (serta 1.000 mg resveratrol). Ada banyak alasan untuk percaya bahwa NMN akan menunjukkan hasil klinis yang lebih baik daripada NR.¹⁴

Sementara NR dan NMN meningkatkan NAD+, ada beberapa keuntungan yang diusulkan untuk NMN.^14-16Karena NMN selangkah lebih dekat ke pembuatan NAD+ dan transporter spesifik telah diidentifikasi yang memberi makan NMN langsung ke dalam sel, mungkin lebih baik digunakan daripada NR. Sebaliknya, meskipun beberapa NR oral dikirim ke jaringan tanpa perubahan, sekarang tampaknya banyak NR yang dicerna dipecah menjadi niacinamide biasa. Itu mungkin menjadi masalah karena mengarah pada beberapa mekanisme umpan balik yang mengganggu NAD+ dan niacinamide adalah penghambat kuat aktivitas sirtuin.^17,18

Konversi sebagian besar NR yang dicerna secara oral menjadi niacinamide ini mungkin menjadi alasan lain untuk menjelaskan mengapa penelitian pada hewan menunjukkan bahwa NMN menghasilkan efek menguntungkan yang lebih kuat dan lebih luas daripada NR. Misalnya, dalam sebuah penelitian pada tikus, NMN menunjukkan berbagai perbaikan dalam penurunan fisiologis terkait usia. Tikus diberi NMN selama lebih dari setahun, dan perbaikan ditemukan dalam fungsi mitokondria dan metabolisme, sensitivitas insulin dan metabolisme lipid, kepadatan tulang, penglihatan, dan fungsi kekebalan tubuh.¹⁹Tikus yang diberi NMN juga mengalami peningkatan daya tahan dan kapasitas fisik hingga 80%. Efek ini belum dihasilkan oleh NR.

Pada model tikus penuaan otak, baik NMN dan NR telah terbukti mengurangi akumulasi beta-amiloid, senyawa kunci yang menyebabkan gangguan fungsi otak.^20,21NR memiliki keuntungan nyata di sini karena juga terbukti meningkatkan kognisi.²¹

Bersama dengan Dr. David Sinclair dari Harvard, peneliti terkemuka lainnya tentang NMN adalah Dr. Shin-ichiro Imai di Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis, MO. Penelitiannya pada tikus menunjukkan bahwa NMN menghasilkan efek yang pasti dalam memperlambat tanda-tanda penuaan serta meningkatkan energi dan metabolisme. Menurut Dr. Imai, jika hasil ini pada tikus diterjemahkan ke manusia, mereka menunjukkan suplementasi dengan NMN dapat secara signifikan meningkatkan usia biologis seseorang, usia di mana tubuh berfungsi sebagaimana tercermin dalam pengukuran berbagai biomarker.

‌‌‌‌Dosis Dan Efek Samping

Umumnya, dosis untuknicotinamide mononucleotide (NMN)yang sedang dipelajari adalah 250 hingga 500 mg per hari, sedangkannicotinamide riboside (NR)diberikan dengan dosis 1.000 mg per hari. Tingkat dosis ini telah terbukti dapat ditoleransi dengan baik dan tanpa efek samping atau interaksi obat.^16,22

Referensi:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E.NAD+metabolisme dan perannya dalam proses seluler selama penuaan. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):119-141.
2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, et al. Menargetkan NAD+dalam penelitian translasi untuk meredakan penyakit dan kondisi stres metabolik dan penuaan. Mech Ageing Dev. 2020 Mar;186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Nicotinamide Mononucleotide: A Promising Molecule for Therapy of Diverse Diseases by Targeting NAD+ Metabolism. Front Cell Dev Biol. 2020 Apr 28;8:246.
4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. Nicotinamide Ribosida-Keadaan Penelitian dan Penggunaan Terapi Saat Ini. Nutrisi. 2020 Mei 31; 12 (6): 1616.
5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Memperlambat penuaan secara desain: munculnya NAD+dan senyawa pengaktif sirtuin. Biol Sel Nat Rev Mol. 2016 November; 17 (11): 679-690.
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM, dkk. CD38 ekto-enzim dalam sel imun diinduksi selama penuaan dan mengatur kadar NAD+dan NMN. Nat Metab. 2020 November; 2 (11): 1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarrago MG, Chini CCS, dkk. CD38 Mendikte Penurunan NAD Terkait Usia dan Disfungsi Mitokondria melalui Mekanisme yang bergantung pada SIRT3. Sel Metab. 2016; 23 (6): 1127-1139.
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Menargetkan degradasi NAD+: Potensi terapeutik flavonoid untuk penyakit Alzheimer dan kelemahan kognitif. Pharmacol Res. 2018 Februari; 128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H.Flavonoid sebagai penghambat CD38 manusia. Bioorg Med Chem Let. 2011 Juli 1; 21 (13): 3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110234. 
11. Truong VL, Jun M, Jeong WS. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018 Jan;44(1):36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S, et al. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2018 Jun 1;76(6):432-443. 
14. Shade C. The Science Behind NMN-A Stable, Reliable NAD+Activator and Anti-Aging Molecule. Integr Med (Encinitas). 2020;19(1):12-14
15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, dkk. Sebuah studi label terbuka dan non-acak tentang farmakokinetik suplemen nutrisi nicotinamide riboside (NR) dan efeknya pada kadar NAD+darah pada sukarelawan sehat. PLoS Satu. 2017 Desember 6; 12 (12): e0186459.
16. Irie J, Inagaki E, Fujita M, dkk. Pengaruh pemberian oral nicotinamide mononucleotide pada parameter klinis dan kadar metabolit nikotinamida pada pria Jepang yang sehat. Endocr J. 2020 28 Februari; 67 (2): 153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C.Mekanisme penghambatan sirtuin oleh nicotinamide: mengubah spesifisitas kosubstrat NAD (+) dari enzim Sir2. Sel Mol. 2005 Maret 18; 17 (6): 855-68.
18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R.Mekanisme penghambatan enzim sirtuin manusia SIRT3 oleh nicotinamide: studi komputasi dan eksperimental. PLoS Satu. 2014 September 15; 9 (9): e107729.
19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, dkk. Pemberian Jangka Panjang Nicotinamide Mononucleotide Mengurangi Penurunan Fisiologis Terkait Usia pada Tikus. Sel Metab. 2016; 24 (6): 795-806.
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P.Nicotinamide mononukleotida menghambat aktivasi JNK untuk membalikkan penyakit Alzheimer. Neurosci Let. 2017 April 24; 647:133-140.
21. Xie X, Gao Y, Zeng M, dkk. Nicotinamide ribosa memperbaiki gangguan kognitif tikus model usia dan penyakit Alzheimer. Metab. Brain Desember 2019; 34:353 —366.
22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. Suplementasi ribosida nikotinamida kronis dapat ditoleransi dengan baik dan meningkatkan NAD+pada orang dewasa setengah baya dan lebih tua yang sehat. Nat Commun. 2018 Mar 29; 9 (1): 1286.