Kita semua menginginkan lebih banyak energi. Tapi dari mana energi berasal? Pada tingkat sel, semuanya dimulai dengan NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide).

Setiap sel dalam tubuh Anda bergantung padanya. Pada inti metabolisme, NAD+mengangkut elektron kaya energi ke mitokondria, di mana mereka diputar menjadi ATP, mata uang energi universal kehidupan. Tanpa itu, sel-sel Anda tidak dapat menggerakkan detak jantung, kontraksi otot, atau pikiran. NAD+juga memicu enzim yang mengawasi DNA untuk kerusakan, mengoordinasikan pertahanan, dan membantu sel beralih ke mode perbaikan.¹ 

Dalam pengertian ini, NAD+ adalah kabel yang membawa daya dan kru darurat yang bergegas masuk ketika sesuatu rusak.

Tangkapannya adalah NAD+ tidak tetap konstan. Pada usia paruh baya, level mungkin turun hingga setengah dari puncak masa muda kita. Saat kumpulan NAD+menyusut, energi goyah dan sistem perbaikan berkurang, mengarahkan sistem ke arah kerusakan.*

Maka, tidak mengherankan bahwa NAD+telah menjadi fokus ilmu penuaan. Pada hewan, penambahan NAD+telah menghidupkan kembali sel-sel yang lelah. Bisakah hal yang sama dilakukan untuk kita? Jawabannya lebih rumit dari yang terlihat, dan kerumitan itulah di mana kisah nyata bermulai.*

Apa yang NAD+Lakukan Di Dalam Tubuh? 

NAD+ memainkan dua peran utama dalam biologi: bahan bakar energi dan memungkinkan perbaikan.

Setiap kalori yang Anda makan harus melewati serangkaian langkah sebelum menjadi energi yang dapat digunakan. Pada setiap tahap, NAD+ mengambil elektron berenergi tinggi dan mengirimkannya ke mitokondria, yang menghasilkan ATP.² 

NAD+juga menggerakkan enzim yang membantu sel beradaptasi dan menahan stres. Yang paling terkenal adalah sirtuins, keluarga protein yang bertindak sebagai pengatur ketahanan molekuler. Mereka menjaga mitokondria tetap efisien, mengurangi limpahan oksidatif, dan merespons stres dengan meredam sinyal inflamasi dan mengaktifkan jalur pelindung.³ Pada model hewan, memanggil enzim ini telah terbukti memperpanjang umur hingga 16%, serta menjaga otot dan metabolisme awet muda^.4 

Keluarga lain yang bergantung pada NAD+, PARPs (poli-ADP ribosa polimerase), berpatroli di DNA untuk kerusakan. Setiap sel menghadapi ribuan lesi setiap hari, dan PARP menggunakan NAD+ untuk membangun rantai yang memanggil kru perbaikan.⁵ 

Centenarian menawarkan bukti dunia nyata tentang pentingnya sistem ini. Orang yang mencapai 100 tahun atau lebih menunjukkan aktivitas PARP yang lebih kuat daripada kontrol yang lebih muda, mengisyaratkan kapasitas perbaikan DNA yang luar biasa kuat.⁶ 

Tapi inilah masalahnya. Setiap kali PARP melompat beraksi, ia membakar molekul NAD +. Ketika kerusakan DNA meningkat seiring bertambahnya usia, aktivitas PARP menguras kolam, menyisakan lebih sedikit NAD+ untuk sirtuin dan untuk metabolisme energi.⁷ Itu menyebabkan tarikan seluler atas sumber daya yang semakin berkurang. 

Yang membawa kita ke inti masalah. 

Apa yang Terjadi Pada NAD+Saat Anda Bertambah Tua?

Tingkat NAD+turun dengan mantap seiring bertambahnya usia, turun sekitar 4% setiap tahun di masa dewasa. Itu mungkin tidak terdengar banyak, tetapi bertambah dengan cepat. Pada saat Anda berusia 40 tahun, NAD+ Anda mungkin sudah turun lebih dari sepertiga, dibandingkan dengan usia dua puluhan.⁸ Dan itu hanya menurun dari sana.

Saat NAD+ menghilang, enzim yang bergantung padanya mulai goyah. Dan di dalam sel, jumlah korban sudah jelas. 

Pada tikus yang menua, mitokondria hanya menghasilkan sekitar setengah ATP masa muda, secara harfiah setengah energi yang dimiliki sel mereka. Dan kekurangan ini terkait langsung dengan berkurangnya NAD+ dan memudarnya aktivitas sirtuin.⁹ 

Namun gambarnya tidak semuanya suram. 

Ketika para ilmuwan memulihkan NAD+ pada hewan pengerat yang sama ini, mitokondria mereka bangkit kembali ke kinerja awet muda. Output ATP pulih, aktivitas sirtuin diperkuat, dan sel-sel secara efektif mengisi ulang catu daya mereka.

Jadi pertanyaan yang jelas adalah, bisakah kita melakukan hal yang sama pada manusia?

Bisakah Kita Melengkapi NAD+Secara Langsung?

Solusinya tampak sederhana: cukup masukkan NAD+ ke dalam pil! Tapi biologi, benar bentuknya, tidak membuatnya semudah itu.

Di saluran pencernaan, NAD+ dibongkar oleh enzim sebelum dapat mencapai aliran darah Anda. Apa yang dilihat sel Anda adalah fragmen, bukan molekul utuh, dan mendaur ulang potongan-potongan ini tidak terlalu efisien.¹⁰ 

Sebaliknya, tubuh lebih suka menyerap bentuk yang lebih kecil dari vitamin B3, kemudian membangun kembali NAD+ dalam sel melalui jalur metabolisme yang mapan. Itu sebabnya kami fokus pada prekursor ini, bukan NAD+ itu sendiri.

Bagaimana Tubuh Memproduksi NAD +?

Karena NAD+ tidak dapat diambil secara utuh, sel bergantung pada jalur perakitan internal untuk memproduksinya. 

Berbagai bentuk B3 bergantung pada jalur biologis yang berbeda, pada dasarnya mengambil rute terpisah yang menyatu pada NAD+.

Niasin

Niacin masuk ke jalur Preiss—Handler, jalan bebas hambatan khusus ke NAD+ yang berjalan sangat kuat di hati, ginjal, dan usus.¹² Organ-organ ini adalah pusat industri tubuh: mengelola gula darah, memecah lemak, mendetoksifikasi bahan kimia, dan memproses nutrisi. Semua proses ini membakar sejumlah besar NAD +. 

Tapi ada masalah. Pada dosis yang lebih tinggi, niasin menyebabkan kemerahan yang tidak nyaman dan efek samping lainnya,¹³ membuatnya sulit untuk mengandalkan niasin saja untuk mempertahankan NAD +. 

Niasinamida

Niacinamide (NAM) bekerja melalui jalur penyelamatan, rute daur ulang utama tubuh untuk NAD +. Setiap kali NAD+ digunakan, ia meninggalkan niacinamide.¹⁴ Alih-alih membiarkannya terbuang, sel merebutnya kembali dan menjalankannya kembali melalui rute penyelamatan untuk membuat NAD+ segar. 

Jalur ini adalah tulang punggung metabolisme NAD+ di seluruh tubuh. Ini berjalan sangat panas di jaringan dengan permintaan tinggi seperti otot rangka, otak, dan sistem kekebalan tubuh — di mana pergantian NAD+ tanpa henti untuk menggerakkan gerakan, kognisi, dan pertahanan.¹⁵ 

Sekali lagi, ada pertukaran. Dengan asupan tinggi, kelebihan niacinamide harus dibersihkan. Tubuh melakukan ini dengan metilasi, yaitu, menempelkan gugus metil yang dipinjam dari nutrisi seperti folat atau SAMe.¹⁶ Pembersihan itu dapat menggerogoti sumber daya molekuler yang dibutuhkan untuk pekerjaan lain, seperti perbaikan DNA dan produksi neurotransmitter. 

Nikotinamida Ribosida (NR)

Nicotinamide riboside (NR) adalah tambahan terlambat dari keluarga B3, pertama kali diidentifikasi pada tahun 2004.¹⁷ Apa yang membuatnya menonjol adalah bahwa ia memiliki enzim khusus sendiri, NR kinase, yang bertindak sebagai gerbang khusus ke NAD+, memasukkannya langsung ke jalur penyelamatan. Hebatnya, mesin khusus ini telah dilestarikan dari ragi ke manusia, seolah-olah biologi mencap jalur ini sebagai “terlalu penting untuk hilang.”

Efisiensi itu muncul pada manusia. Di antara semua prekursor NAD+, NR telah membangun rekam jejak manusia terkuat untuk keamanan dan efektivitas, dan secara signifikan dapat meningkatkan NAD+pada dosis yang relatif rendah. Dalam uji klinis 2019, dosis harian hanya 300 mg meningkatkan NAD+darah utuh sekitar 50% dalam hitungan delapan minggu.¹⁸* 

Masing-masing prekursor ini menceritakan bagian yang berbeda dari kisah NAD +. Tidak ada yang sempurna dalam isolasi, tetapi bersama-sama mereka mengungkapkan strategi untuk mempertahankan NAD +. 

Inilah cara mewujudkannya.

Bagaimana Seharusnya Kita Berpikir Tentang Mendukung NAD +?

1. Memanfaatkan Sistem Cadangan Biologi

Prekursor NAD+tidak semua menempuh rute yang sama atau mencapai tujuan yang sama dengan efisiensi yang sama. 

• Niacin masuk ke jalur yang paling aktif di pusat metabolisme seperti usus.¹² 
• Niacinamide bekerja melalui jalur penyelamatan, terutama penting dalam jaringan pergantian tinggi seperti sistem kekebalan tubuh dan otak.¹⁵
• Nicotinamide riboside juga masuk ke jalur penyelamatan, tetapi bergantung pada enzimnya sendiri (NRK), yang terutama aktif di hati, ginjal, dan otot.^19,20 

“Pembagian kerja” ini menyiratkan bahwa dosis moderat lebih dari satu prekursor mungkin lebih mencerminkan desain biologi itu sendiri, menyebarkan beban kerja daripada membebani satu jalur secara berlebihan.

Kuncinya: Gunakan campuran prekursor NAD+, seperti niasin, niacinamide, dan NR, untuk dukungan yang lebih luas.

2. Seimbangkan Beban Metilasi

Kelebihan niacinamide (dan pada tingkat yang lebih rendah, B3 lainnya) harus dibersihkan. Tubuh melakukan ini dengan menempelkan gugus metil, yang juga digunakan untuk perbaikan DNA, neurotransmitter, dan detoksifikasi. Seiring waktu, dosis tinggi dapat membuat sistem ini tegang.

Kunci pengambilan: Pasangkan prekursor NAD+ apa pun dengan donor metil, seperti methylfolate , vitamin B12 , dan betaine (atau choline ), untuk tetap seimbang.          

3. Setel Sistem Penyelamatan

Menyediakan prekursor bukanlah keseluruhan cerita. Sama pentingnya adalah seberapa baik tubuh mendaur ulang NAD+setelah digunakan. Pekerjaan daur ulang itu tergantung pada enzim yang disebut NAMPT (nicotinamide phosphoribosyltransferase).¹⁴ Semakin aktif NAMPT, semakin efisien sel dapat meregangkan setiap molekul NAD+. 

Senyawa tanaman tertentu dapat membantu memiringkan keseimbangan. Ketika tanaman mengalami stres, seperti oleh hama atau sinar matahari yang keras, mereka menghasilkan senyawa pelindung yang, ketika kita mengkonsumsinya, bertindak sebagai sinyal stres lembut untuk sel kita sendiri.²¹

Resveratrol adalah contoh yang menonjol. Pada dosis rendah hingga sedang, ini memicu mitokondria untuk bekerja lebih efisien dan mengaktifkan NAMPT, berpotensi meningkatkan efisiensi daur ulang NAD+.^22,23*

Proanthocyanidins biji anggur menghadirkan kandidat menarik lainnya untuk peran ini. Dalam percobaan hewan, mereka telah terbukti meningkatkan NAMPT dan meningkatkan NAD+ dalam jaringan tertentu.^24,25 

Sinyal tanaman ini bertindak seperti dorongan biokimia halus, membantu Anda mendapatkan lebih banyak jarak tempuh dari setiap molekul NAD+.

Kuncinya: Tumpuk prekursor NAD+dengan penguat turunan tanaman, seperti resveratrol atau proanthocyanidins biji anggur.

*Pernyataan ini belum dievaluasi oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan. Produk ini tidak dimaksudkan untuk mendiagnosis, mengobati, menyembuhkan, atau mencegah penyakit apa pun.

Referensi:

1. Lagu C, Menzies KJ, Auwerx J. Metabolisme NAD (+) dan kontrol homeostasis energi: tindakan penyeimbangan antara mitokondria dan nukleus. Sel Metab. 2015; 22 (1): 31-53.
2. Bogan KL, Brenner C. Asam nikotinat, nikotinamida, dan nicotinamide riboside: evaluasi molekuler vitamin prekursor NAD+dalam nutrisi manusia. Tahun Rev. Nutr. 2008; 28:115-30.
3. Sharma A, Mahur P, Muthukumaran J, Singh AK, Jain M. Menyoroti struktur, fungsi, dan regulasi sirtuin manusia: tinjauan komprehensif. 3 Biotek. 2023; 13 (1) :29.
4. Satoh A, Penjepit CS, Rensing N, Cliften P, Wozniak DF, Herzog ED, Yamada KA, Imai S. Sirt1 memperpanjang masa hidup dan menunda penuaan pada tikus melalui regulasi Nk2 homeobox 1 di DMH dan LH. Sel Metab. 2013; 18 (3): 416-30.
5. Wilk A, Hayat F, Cunningham R, Li J, Garavaglia S, Zamani L, Ferrari DM, Sykora P, Andrews J, Clark J, Davis A, Chaloin L, Rizzi M, Migaud M, Sobol RW. NAD+ekstraseluler meningkatkan kapasitas perbaikan DNA yang bergantung pada PARP secara independen dari aktivitas CD73. Rep. Ilmu Pengetahuan 2020; 10 (1) :651.
6. Muiras ML, Müller M, Schachter F, Burkle A. Peningkatan aktivitas poli (ADP-ribosa) polimerase dalam garis sel limfoblastoid dari orang berusia seratus tahun. J Mol Med (Berlin). 1998; 76 (5): 346-54.
7. Massudi H, Grant R, Braidy N, Tamu J, Farnsworth B, Guillemin GJ. Perubahan terkait usia dalam stres oksidatif dan metabolisme NAD+ dalam jaringan manusia. PLoS Satu. 2012; 7 (7): e42357.
8. Clement J, Wong M, Poljak A, Sachdev P, Braidy N. Metabolom NAD+plasma tidak diatur dalam penuaan “normal”. Res Peremajaan 2019; 22 (2): 121-30.
9. Gomes AP, Harga NL, Ling AJ, Moslehi JJ, Montgomery MK, Rajman L, White JP, Teodoro JS, Wrann CD, Hubbard BP, Mercken EM, Palm CM, Cabo R, Rolo AP, Turner N, Bell EL, Sinclair DA. Penurunan NAD+ menginduksi keadaan pseudohipoksia yang mengganggu komunikasi nuklir-mitokondria selama penuaan. Sel. 2013; 155 (7): 1624-38.
10. Dia J, Sheng R, Qin ZH. Farmakologi dan implikasi potensial dari prekursor nikotinamida adenin dinukleotida. Penuaan Desember 2021; 12 (8): 1879-97.
11. Covarrubias AJ, Perron R, Grozio A, Green E. Metabolisme NAD+dan perannya dalam proses seluler selama penuaan. Biol Sel Nat Rev Mol. 2021; 22 (2): 119-41.
12. Hara N, Yamada K, Shibata T, Osago H, Hashimoto T, Tsuchiya M. Peningkatan kadar NAD seluler oleh asam nikotinat dan keterlibatan asam nikotinat fosforibosyltransferase dalam sel manusia. J Biol Chem. 2007; 282 (34): 24574-82.
13. Javaid A, Mudavath SL. Pembilasan yang diinduksi niacin: mekanisme, patofisiologi, dan perspektif masa depan. Arch Biochem Biofis. 2024; 761:110163.
14. Revollo JR, Grimm AA, Imai S. Jalur biosintesis NAD yang dimediasi oleh nicotinamide phosphoribosyltransferase mengatur aktivitas Sir2 dalam sel mamalia. J Biol Chem. 2004; 279 (49): 50754-63.
15. Peng A, Li J, Xing J, Yao Y, Niu X, Zhang K. Fungsi nicotinamide phosphoribosyl transferase (NAMPT) dan perannya dalam penyakit. Front Mol Biosci 2024; 11:1480617.
16. Kraus D, Yang Q, Kong D, Banks AS, Zhang L, Rodgers JT, Pirinen E, Pulinilkunnil TC, Gong F, Wang YC, Cen Y, Sauve AA, Asara JM, Peroni OD, Monia BP, Bhanot S, Alhonen L, Puigserver P, Kahn BB. Knockdown Nicotinamide N-methyltransferase melindungi terhadap obesitas yang diinduksi diet. Alam. 2014; 508 (7495): 258-62.
17. Bieganowski P, Brenner C. Penemuan nicotinamide riboside sebagai nutrisi dan gen NRK yang dilestarikan membentuk rute independen Preiss-Handler ke NAD+ pada jamur dan manusia. Sel. 2004; 117 (4): 495-502.
18. Conze D, Brenner C, Kruger CL. Keamanan dan metabolisme pemberian NIAGEN jangka panjang (nicotinamide riboside chloride) dalam uji klinis acak, double-blind, terkontrol plasebo pada orang dewasa yang kelebihan berat badan yang sehat. Sci Rep. 2019;9(1):9772.
19. Ratajczak J, Joffraud M, Trammell SA, Ras R, Canela N, Butant M, Kulkarni SS, Rodrigues M, Redpath P, Migaud ME, Auwerx J, Yanes O, Brenner C, Canton C. NRK1 mengontrol metabolisme mononukleotida nikotinamida dan ribosida nikotinamida dalam sel mamalia. Nat Commun. 2016; 7:13103.
20. Fletcher RS, Ratajczak J, Doig CL, Oakey LA, Callingham R, Da Silva Xavier G, Garden A, Elhassan YS, Redpath P, Migaud ME, Philp A, Brenner C, Canton C, Lavery GG. Nicotinamide riboside kinase menunjukkan redundansi dalam memediasi nikotinamida mononukleotida dan metabolisme ribosida nikotinamida dalam sel otot rangka. Mol Metab. 2017; 6 (8): 819-32.
21. Stiller A, Garnisun K, Gurdyumov K, Kenner J, Yasmin F, Yates P, Song BH. Dari melawan makhluk hingga menyelamatkan nyawa: polifenol dalam pertahanan tanaman dan kesehatan manusia. Int J Mol Science 2021; 22 (16) :8995.
22. S, Penke M, Gorski T, Petzold-Quinque S, Damm G, Gebhardt R, Kiess W, Garten A. Resveratrol secara berbeda mengatur NAMPT dan SIRT1 dalam sel hepatokarsinoma dan hepatosit manusia primer. PLoS Satu. 2014; 9 (3): e91045.
23. Lan F, Weikel KA, Cacicedo JM, Ido Y. Aktivasi protein kinase yang diaktifkan AMP yang diinduksi resveratrol bergantung pada tipe sel: pelajaran dari penelitian dasar untuk aplikasi klinis. Nutrisi. 2017; 9 (7): 751.
24. Ribas-Latre A, Basel-Escudero L, Casanova E, Arola-Arnal A, Salvador MJ, Blade C, Arola L. Proantosianidin makanan memodulasi asetilasi BMAL1, ekspresi Nampt dan kadar NAD di hati tikus. Ilmu Pengetahuan 2015; 5:10954.
25. Aragonès G, Suarez M, Ardid-Ruiz A, Vinaixa M, Rodriguez MA, Correig X, Arola L, Blade C. Proanthocyanidin makanan meningkatkan metabolisme NAD+hati dan ekspresi dan aktivitas SIRT1 dengan cara yang bergantung pada dosis pada tikus sehat. Ilmu Pengetahuan 2016; 6:24977.